당뇨병성 케톤산증

3. 발병 기전

당뇨병성 케톤산증(DKA)은 체내 인슐린 작용 부족으로 인해 발생한다. 인슐린 작용이 감소하고 글루카곤이 증가하면, 간에서 포도당신생과 글리코겐 분해가 증가하여 포도당 방출이 늘어난다. 정상적인 상황에서는 인슐린이 이 과정을 억제한다. 혈액 내 포도당 농도가 높아지면, 삼투성 이뇨 과정을 통해 물, 나트륨, 칼륨 등과 함께 소변으로 배설된다.^[55] 이로 인해 다뇨, 탈수, 다음증이 나타난다.

인슐린 부족은 지방조직에서 지방분해를 일으켜 자유 지방산 방출을 유도한다. 간에서는 자유 지방산을 베타 산화시켜 아세틸 CoA를 생성한다. 심각한 에너지 결핍 상태에서 아세틸 CoA는 케톤생성 과정을 통해 아세토아세테이트와 베타-하이드록시뷰티레이트 같은 케톤체로 대사된다. 이 케톤체들은 인슐린을 통한 포도당 전달이 안 될 때 에너지원으로 작용하여 굶주렸을 때 에너지를 공급한다. 그러나 케톤체는 pKa가 낮아 혈액을 산성화시켜 대사성 산증을 유발한다.

4. 증상 및 징후

당뇨병성 케톤산증의 증상은 보통 24시간에 걸쳐 서서히 나타난다. 주된 증상으로는 구역질, 구토, 심한 갈증, 소변량 증가, 그리고 심하게 나타날 수 있는 복통이 있다.^{[10][11][58][59]} 중증 당뇨병성 케톤산증에서는 빠르고 깊으며 헐떡이는 듯한 특징적인 쿠스마울호흡이 나타난다.^{[12][13][58][59]}

복부에는 압통이 느껴질 수 있는데, 이는 급성 췌장염, 충수염, 위장관 천공과 같은 심각한 복부 질환으로 오인될 수 있다.^[13][59] 소수의 환자에게서는 커피 찌꺼기 모양의 구토가 나타나기도 하는데, 이는 식도 미란에서 비롯되는 경향이 있다.^[5][57] 중증 당뇨병성 케톤산증 환자는 혼란을 겪거나 의식 수준 저하를 보이며, 심한 경우 혼수 상태에 빠지기도 한다.^{[14][13][60][59]}

신체 검사 시에는 보통 입이 마르거나 피부 탄력이 감소하는 등 탈수 증상이 나타난다.^[15] 탈수가 심하여 혈액량이 감소하면 빠른 심박수와 낮은 혈압이 나타날 수 있다. 케톤산 때문에 날숨에서 과일 향이나 배 드롭 냄새와 비슷한 냄새가 나는 경우가 있는데,^{[2][13][54][59]} 이는 날숨 속 아세톤 때문이다.^[16][61] 쿠스마울호흡이 나타나면 호흡수 증가로 이어진다.^[13][59]

당뇨병성 케톤산증이 있는 소아는 뇌부종에 취약하여 두통, 혼수, 동공 빛 반사 소실이 발생할 수 있으며, 심하면 사망에 이를 수 있다.^{[17][55][59][62]} 뇌부종은 당뇨병성 케톤산증 환아의 약 1%에서 발생하며, 성인에서는 더 드물게 나타난다.^{[3][13][18][55][59][62]}

초기에는 감기와 비슷한 증상이 나타나기도 하며,^[51] 호흡 시 케톤 냄새나 아세톤 냄새가 나는 경우가 있다.^[50]

전형적인 증상은 다음과 같다.

• 의식 장애, 급성 뇌부종
• 구갈, 다음, 체중 감소, 전신 권태감 등 당뇨병의 일반적인 증상. 격렬한 복통이 발생하여 급성 복증으로 오인되기도 함.
• 쿠스마울 대호흡 - 대사성 산증으로 인해 나타남.
• 혈뇨 (갈색뇨), 횡문근 융해증^[52]
• 삼투압 이뇨로 인한 탈수 증상
• 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 고칼륨혈증, 고마그네슘혈증 등 전해질 이상

5. 진단

고혈당증, 혈액이나 소변의 케톤, 산증이 함께 나타나면 당뇨병성 케톤산증으로 진단할 수 있다.^[60] 환자 중 10%는 혈당이 크게 올라가지 않는 정상혈당성 케톤산증의 양상을 보인다.^[55]

산증을 확인하기 위해 pH를 측정하는데, 동맥과 정맥의 혈액 pH는 거의 차이가 없으므로 정맥 혈액으로도 충분하다. 동맥혈 표본은 산소 농도 검사가 필요할 때만 사용한다.^[60] 케톤 측정에는 소변의 아세토아세테이트와 혈액의 베타-하이드록시뷰티레이트를 사용한다. 모세혈관 혈액의 베타-하이드록뷰티레이트 측정은 소변 아세토아세테이트 검사에 비해 입원 필요성과 기간을 줄이고, 병원 비용을 절감할 수 있다.^[70] 다만, 케톤 농도가 매우 높으면 모세혈관 혈액에서의 케톤 측정이 부정확해질 수 있다.^[71]

일반적으로 요소, 크레아티닌, 전해질 농도 측정을 위해 혈액 표본을 채취한다. 요소와 크레아티닌은 콩팥기능을, 전해질은 전해질 균형을 평가하는 데 사용된다. 또한 감염 표지자인 일반 혈액 검사와 C반응단백(CRP), 급성 췌장염 표지자인 아밀레이스와 라이페이스도 측정할 수 있다. 감염을 배제하기 위해 흉부 X선과 소변검사를 흔히 시행한다.^[55]

혼란, 재발성 구토 등의 증상으로 뇌부종이 의심되면 CT를 통해 중증도를 평가하고 뇌졸중과 같은 다른 원인을 배제한다.^[80]

당뇨병성 케톤산증은 다른 당뇨병성 응급질환과 구별된다. 고삼투압성 고혈당 증후군(HHS)은 제2형 당뇨병에서 더 흔하며, 심한 탈수로 인해 혈장 삼투압농도가 320mosm/kg 이상 증가한다. 가벼운 산증과 케톤혈증이 나타날 수 있지만, 당뇨병성 케톤산증만큼 심하지는 않다. 두 질환은 어느 정도 겹치는 부분이 있다.^[55]

케톤산증은 당뇨병 외에도 알코올 의존증이나 폭음에 의한 알코올성 케톤산증, 심하게 굶어서 발생하는 기아성 케톤산증도 있다. 이때 혈당 수치는 정상이거나 낮다. 당뇨병 환자에서 에틸렌 글라이콜이나 파라알데하이드 등에 의한 중독과 같은 다른 이유로 대사성 산증이 나타나기도 한다.^[55]

미국당뇨협회는 성인의 당뇨병성 케톤산증을 중증도에 따라 세 가지로 분류한다.^[55]

유럽소아내분비학회와 로슨 윌킨스 소아내분비학회의 2004년 기준은 소아에 대해 약간 다른 기준값을 사용한다.^[69]

6. 예방

당뇨병 환자는 '병가 규칙(sick day rules)'을 준수하여 당뇨병성 케톤산증 발작을 어느 정도 예방할 수 있다.^[60] 이 규칙은 환자가 몸이 좋지 않을 때 스스로를 치료할 수 있는 방법에 대한 명확한 지침이다. 지침에는 혈당 수치가 조절되지 않을 때 얼마만큼의 인슐린을 추가로 투여해야 하는지에 관한 조언과, 소금과 탄수화물이 풍부하면서 쉽게 소화가 되는 식단, 발열을 억제하고 감염을 치료하는 방법, 의학적인 도움을 요청할 때의 권장 사항 등이 포함되어 있다.^[55]

또한 당뇨병 환자는 몸이 좋지 않을 때 자신의 케톤 농도를 지켜보고 만일 케톤 농도가 올라갔다면 도움을 요청할 수 있다.^[73]

7. 치료

인슐린을 사용하여 높은 혈당과 케톤 생성을 억제하면서 손실된 체액과 전해질을 보충하는 것이 당뇨병성 케톤산증 치료의 주요 목표이다. 면밀한 관찰을 위해 중환자실(ICU) 또는 준중환자실(HDU) 입원이 필요할 수 있다.^[60]
체액 보충추정되는 탈수 정도에 따라 보충하는 수액의 양이 달라진다. 쇼크를 일으킬 정도로 탈수가 심각하거나(신체 기관에 혈액 공급이 불충분하여 혈압이 심하게 감소), 의식 수준이 저하된 경우, 순환 혈액량을 회복하기 위해 생리식염수를 빠르게 주입하는 것이 권장된다(성인에게는 1L, 소아에게는 10mL/kg을 반복 투여).^[55][72] 탈수가 중등도라면 계산된 수분 및 나트륨 부족에 기초하여 더 느린 속도로 수분 공급이 가능하며, 이 경우에도 생리식염수가 권장되는 수액이다.^[73][72] 구토가 없고 경미한 탈수가 동반된 매우 경미한 케톤산증은 악화 징후를 관찰하면서 경구 수액 공급 및 정맥 내 투여 대신 피하 인슐린 투여로 치료할 수 있다.^[72]

대개 생리식염수(0.9% NaCl)가 수액으로 쓰인다.^[74] 거의 차이가 없는 다른 균형 잡힌 수액에 대한 몇몇 작은 임상시험이 있었다.^[74]
인슐린 투여일부 가이드라인에서는 체중 1kg당 0.1 단위의 인슐린을 일시주사할 것을 권고한다. 이는 칼륨 수치가 3.3mmol/L 이상으로 확인된 직후 투여할 수 있으며, 그보다 낮으면 인슐린 투여로 인해 위험하게 낮은 칼륨 수치로 이어질 수 있다.^[55] 다른 가이드라인에서는 인슐린 정맥 주입이 지연될 경우 근육 주사로 일시에 인슐린을 투여할 것을 권고하며,^[60] 소아 당뇨병성 케톤산증(DKA) 관리 지침에서는 수액 투여가 완료될 때까지 인슐린 투여를 연기할 것을 권장한다.^[72] 경증 또는 중등도 증상에는 속효성 인슐린 유사체를 피하 주사할 수 있다.^[75]

일반적으로 인슐린은 혈당을 낮추고 케톤 생성을 억제하기 위해 시간당 0.1단위/kg으로 투여한다. 혈당 수치가 감소하기 시작할 때 사용할 용량에 대해서는 지침이 다르며, 미국 지침에서는 포도당이 16.6mmol/L (300mg/dL) 미만으로 떨어지면 인슐린 용량을 줄일 것을 권장하고,^[55] 영국 지침에서는 14mmol/L (253mg/dL)에서 줄일 것을 권장한다.^[60] 다른 지침에서는 더 높은 용량의 인슐린을 계속 주입할 수 있도록 생리식염수와 함께 포도당을 주입할 것을 권장한다.^[73][72]
칼륨 보충칼륨 수치는 당뇨병성 케톤산증 치료 중 심하게 변동할 수 있는데, 인슐린이 나트륨-칼륨 펌프 활동 증가를 통해 칼륨을 세포로 재분배함으로써 혈중 칼륨 수치를 감소시키기 때문이다. 이동된 세포 외 칼륨의 상당 부분은 삼투압성 이뇨로 인해 소변으로 손실되었을 것이다. 저칼륨혈증은 종종 치료 후에 발생한다. 이는 부정맥의 위험을 증가시킨다. 따라서 심박수에 대한 지속적인 관찰이 권장되며,^[60][72] 칼륨 수치를 반복적으로 측정하고 칼륨 수치가 5.3 mmol/L 미만으로 떨어지면 정맥 내 수액에 칼륨을 추가하는 것이 권장된다. 칼륨 수치가 3.3 mmol/L 미만으로 떨어지면, 저칼륨혈증을 교정하기 위해 인슐린 투여를 중단해야 할 수도 있다.^[55]
탄산수소 나트륨 투여탄산수소 나트륨 용액 투여를 통해 혈중 산성도를 빠르게 개선하는 것은 논란의 여지가 있다. 표준 치료법 외에 결과 개선에 도움이 된다는 증거는 거의 없으며, 혈액의 산성도를 개선할 수 있지만 실제로 신체 세포 내부의 산성도를 악화시키고 특정 합병증의 위험을 증가시킬 수 있다는 증거가 일부 있다. 따라서 그 사용은 권장되지 않지만,^[60][69][73] 일부 지침에서는 극심한 산증(pH 6.9 미만)과 심각한 산증(pH 6.9–7.0)에 소량 투여를 권장한다.^[55]
뇌부종 치료뇌부종은 혼수와 관련이 있는 경우, 종종 중환자실 입원, 기계환기, 그리고 면밀한 관찰이 필요하다. 수액 투여 속도는 늦춰진다. 당뇨병성 케톤산증에서의 뇌부종에 대한 이상적인 치료법은 확립되지 않았지만, 부종을 줄이기 위해 다른 형태의 뇌부종에서와 마찬가지로 정맥 내 만니톨과 고장성 식염수(3%)가 사용된다.^[69] 뇌부종은 성인에게는 흔하지 않다.^[60]
해소 기준 및 인슐린 전환당뇨병성 케톤산증의 해소는 경구 영양 및 수액 섭취, 혈액 산도 정상화(pH > 7.3), 혈액 또는 소변 내 케톤 부재(<1 mmol/L) 등 증상의 전반적인 개선으로 정의된다. 이것이 달성되면 인슐린은 피하 투여 요법으로 전환할 수 있으며, 1시간 후 정맥 투여를 중단할 수 있다.^[60][72]
케톤증 경향 제2형 당뇨병케톤증 경향이 있는 제2형 당뇨병이 의심되는 환자의 경우, 글루탐산 탈탄산효소 및 랑게르한스섬 세포에 대한 항체 검사를 통해 장기적인 인슐린 투여를 계속할지(항체가 검출될 경우), 인슐린을 중단하고 제2형 당뇨병과 같이 경구 약물로 치료를 시도할지 여부를 결정하는 데 도움이 될 수 있다.^[63]

8. 역학

당뇨병성 케톤산증은 매년 당뇨병 환자 1,000명당 4.6~8.0명에서 발생한다.^[68][28] 제1형 당뇨병 환자의 경우 연간 발생률이 더 높은데, 영국에서는 약 4%^[54][2], 말레이시아에서는 약 25%이다.^[56][4] 미국에서는 당뇨병성 케톤산증으로 인해 매년 135,000명이 입원하며, 이로 인한 추정 비용은 24억달러로, 제1형 당뇨병 치료 총 비용의 25~50%에 해당한다. 당뇨병성 케톤산증으로 인한 입원 경향은 증가 추세에 있다.^[55][3] 섭식장애나 인슐린 비용 부담 능력 부족 등 위험 인자가 있는 경우 발생 위험이 증가한다.^[55][3] 제1형 당뇨병 환아의 30%는 당뇨병성 케톤산증을 겪은 후 당뇨병으로 진단받는다.^[76][40] 사회경제적 지위가 낮거나 거주 지역의 빈곤 정도가 높을수록 제1형 당뇨병 환자의 당뇨병성 케톤산증 발생 위험이 증가한다.^[77][41]

과거에는 항상 치명적인 것으로 여겨졌으나, 적절하고 시기적절한 치료를 받으면 사망 위험은 1~5%이다.^{[54][60][2][14]} 당뇨병성 케톤산증 환아의 뇌부종 발생 위험은 약 1%이다.^[78][42] 미국에서 당뇨병성 케톤산증 환아의 뇌부종 발생률은 2002년 0.4%에서 2012년 0.7%로 증가했다.^[79][43] 뇌부종이 발생한 환아 10명 중 2~5명은 뇌부종으로 인해 사망한다.^[80][44]

9. 역사

율리우스 드레슈펠트는 영국 맨체스터에서 일하던 독일의 병리학자로, 1886년 런던 영국 왕립의사회에서 아돌프 쿠스마울의 보고서를 바탕으로 케톤산증의 주된 케톤인 아세토아세트산과 베타-하이드록시뷰티르산에 대해 설명하며 당뇨병성 케톤산증을 최초로 완전히 설명했다.^[81]

1920년대 인슐린이 발견되기 전까지 당뇨병성 케톤산증은 거의 항상 치명적인 질환이었다. 1930년대에 사망률은 29%까지 떨어졌으며,^[57] 1950년대에는 10% 미만으로 감소하였다.^[82] 1936년에는 필라델피아의 의사 팀이 당뇨병성 케톤산증으로 인한 뇌부종을 기술했다.^[80][83]

1950년대 이후 테네시 헬스사이언스센터 대학교와 에모리 의과대학을 중심으로 당뇨병성 케톤산증의 이상적인 치료법에 대한 수많은 연구가 이루어졌다.^[82] 고용량 또는 저용량의 인슐린을 정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사하는 요법, 인 보충, 인슐린 부하용량의 필요성, 중등도 당뇨병성 케톤산증에서 중탄산염 치료의 적절성 등이 연구되었다.^[82] 그러나 중증 당뇨병성 케톤산증에서 중탄산염 치료가 임상적 경과에 실질적인 차이를 만드는지, 또는 성인에서 인슐린 부하용량이 필요한지에 관한 의문은 여전히 남아있다.^[82]

케톤증 경향 제2형 당뇨병은 1987년에 여러 선행 증례 보고 이후 완전히 설명되었다. 처음에는 단일유전자 당뇨병의 일종으로 생각되었으며,^[84] '케톤증 경향 제2형 당뇨병'이라는 용어가 채택되기 전까지 '특발성 제1형 당뇨병', '플랫부쉬 당뇨병', '비정형 당뇨병', '제1.5형 당뇨병' 등 여러 이름으로 불렸다.^[55][63]

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